KRICT 한국화학연구원

□ 한국화학연구원(원장: 이영국)은 기존 표적 항암제로 치료할 수 없는 암을 치료하기 위한 ‘에텍(ATTEC, AuTophagosome-TEthering Compound)‘ 플랫폼 기술을 개발했다. 연구원은 연구결과를 5일 ‘인터비즈 바이오 파트너링&투자 포럼‘*에서 소개해, 다양한 항암제 개발을 위한 공동연구 기업을 찾는다. 
     * 국내 제약·바이오·벤처·스타트업기업, 출연연, 대학, 보건의료관련기관 등이 보유하고 있는 유망기술 등에 대해 실수요자와의 기술이전, 라이센싱, 공동연구, 투자유치 등을 통한 실용화 연계 가능성을 높여 기술 확산 및 상업화를 촉진하기 위한 포럼(주최 : 인터비즈 바이오 파트너링&투자포럼 조직위원회, 주관 : 한국대학기술이전협회, 한국발명진흥회, 한국보건산업진흥원, 한국산업기술평가관리원, 한국생명공학연구원, 한국연구소기술이전협회, 한국특허기술진흥원, 한국특허전략개발원, 한국화학연구원, 순천향대학교, 과학기술사업화진흥원, 대구경북첨단의료산업진흥재단, 첨단의료바이오연구원, 한국신약개발연구조합)

□ 암 등의 질병 유발 및 활성화와 관련이 있는 여러 가지 단백질 중 기존 표적 항암제나 치료제로 치료할 수 없는 질병 단백질의 비중이 높은 편이다. 따라서 이를 치료하기 위한 새로운 기술의 필요성이 널리 알려져 관련 연구가 활발히 진행되고 있다. 이 가운데 최근 타겟 단백질 분해 기술인 ‘TPD* 기술’이 전세계적으로 주목받고 있다. 
   * Targeted Protein Degradation

  - 사람은 대략 30~60조 개의 세포로 이루어져 있으며, 이 세포 안에 다양한 기능을 가진 단백질들이 상호작용하며 생명현상을 이어 나간다. 세포 내 단백질은 끊임없이 새로 생기고 없어지기를 반복하는데, 쓸데없는 단백질이 생기면 인체는 여러 시스템을 통해 이를 분해한다. 이러한 인체 내 단백질 분해 시스템은 크게 ‘프로테아좀’과 ‘리소좀’ 기전으로 나눌 수 있는데, 이를 이용해서 치료제를 개발하는 것을 ‘TPD 기술’이라고 한다.

  - ‘TPD 기술‘ 에는 ‘프로테아좀‘ 기전을 이용한 ‘프로탁‘(PROTAC, Proteolysis Targeting Chimera) 기술과 ‘리소좀‘ 기전을 이용한 ‘에텍‘(ATTEC) 기술 등이 있다. ‘프로탁‘ 기술은 치료제 다수가 임상 진행 중에 있지만 크기가 큰 단백질은 분해할 수 없다는 한계가 있다. ‘리소좀-오토파지‘ 시스템을 이용한 기술은 ‘프로탁‘이 분해할 수 없는 큰 물질까지 분해할 수 있어 ‘프로탁‘을 보완할 수 있는 기술로 떠오르고 있다. 관련 연구가 2016년 노벨생리의학상을 받는 등 세계적인 관심도가 높은 상황이다. 
      * 쓸모없거나 손상된 단백질이 생기면 그 주위를 동그랗게 싸는 막이 생기고, ‘리소좀’이라는 단백질이 막 안으로 들어와 손상된 단백질을 분해하는 생체 시스템

  - 화학연 김성환·정관령·김도연·이규명 박사 연구팀은 이러한 ‘리소좀-오토파지‘ 시스템을 이용한 기술의 한 종류인 ‘에텍(ATTEC)‘ 기술의 가치와 가능성에 주목하여 2020년부터 ‘에텍‘ 기술을 연구하기 시작한 끝에, 2023년 새로운 ‘에텍‘ 플랫폼 기술을 개발했다. 

  - 기존에 알려진 ‘에텍‘ 기술을 활용한 항암 타깃 화합물은 간에서 대부분 분해되어 약물로 살아남은 비중이 3.81%로 대사안정성*이 매우 낮다. 이는 세포에서만 증명이 가능한 수준으로, 생체 내 실험을 거쳐 약으로 이어지기에는 무리가 있었다. 따라서 대사안정성을 극대화하면서, 생체 내 실험이 가능한 기술을 개발하는 것이 관건이었다.
    * 대사안정성(microsomal stability)은 신약개발의 핵심 지표 중 하나다. 사람에게 투여되는 약물은 간에서 대사가 이루어져 간이 약물을 분해하는데, 이를 얼마나 잘 피해 혈액에 약물로 존재할 수 있는지 알려주는 지표다.

  - 이에 화학연 연구팀은 새로운 ‘에텍‘ 플랫폼 기술을 개발해 대사안정성을 높였다. 연구팀이 개발한 ‘에텍‘ 플랫폼을 활용하면, 대사 안정성이 90%에 육박해 체내에서 약물로서의 역할을 할 수 있는 물질을 개발할 수 있다. 

□ 에텍 플랫폼은 세 가지 부분으로 구성되어 있다. 질병 유발 단백질에 결합하는 부분인 ①‘워헤드‘(Warhead), 단백질 분해 유도 막의 안쪽 단백질에 결합되는 부분인 ②‘LC3 바인더‘(LC3 binder), 그리고 이 둘을 연결하는 ③‘링커‘(Linker)다. 

 - 이중 LC3 바인더는 개발이 어려워 현재 알려진 것이 수 종에 불과하다. 연구팀은 화학연만의 LC3 바인더를 확보해 새로운 에텍 플랫폼을 국내 최초로 구축했다. 이를 통해 항암효과를 가지면서 생체 내 실험이 가능한 수준으로 대사안정성을 끌어올린 화합물을 도출했다.

 - 체내에 ‘에텍‘ 플랫폼 기술로 합성된 치료제가 들어가면, 질병 단백질과 약의 워헤드 부분이 결합하고, 분해 유도 막을 구성하는 LC3 단백질과 ‘LC3 바인더‘가 결합하여, 리소좀-오토파지 기전의 분해 유도 막 안으로 질병 단백질을 넣어준다. 환자의 경우 질병 단백질이 자연적으로 없어지지 않기 때문에, 이렇게 체내의 ‘리소좀-오토파지‘ 시스템을 활용할 수 있는 약으로 질병 단백질을 분해하는 것이다.

□ 본 플랫폼 기술은 다양한 질병 치료제 개발에 적용할 수 있다. 질병 종류에 따라 워헤드 부분만 바꿔서 합성하면 된다. 연구팀은 현재 본 플랫폼을 활용해 전립선암 치료제 유효물질을 도출했으며, 특허 출원 후 항암제 외에도 희귀질환 치료제 등 다양한 질병 치료제로 개발할 계획이다. 

□ 화학연 이영국 원장은 “이번 성과는 2019년 처음 논문에 보고된 리소좀-오토파지 활용 에텍 기술의 가능성을 선제적으로 파악하여 국내에서 처음 소개하는 연구결과로, 향후 본 플랫폼을 통해 신규 항암제와 희귀질환 치료제 등 다양한 질병치료제를 개발할 수 있기를 기대한다. ”고 말했다.

□ 연구팀은 후속 연구로 개발 화합물(KRM62545)을 이용한 동물 유효성 평가 실험 및 선도물질 개발을 위해 국가신약개발과제 등을 준비하고 있다. 향후 기술의 성숙도를 높여 5년 이내에 ‘에텍‘ 기술로 임상에 진입한 후보물질을 개발할 계획이다.  

 - 이번 연구는 한국화학연구원 기본사업의 지원을 받아 수행됐다.