보도자료
배포일	2024년 7월 3일(수)			엠바고	온라인 : 2024년 7월 3일(수) 12:00 지 면 : 2024년 7월 4일(목) 조간
문 의	연구부서	의약바이오연구본부 김성준 책임연구원(042-860-7477, 010-5065-7268)
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코로나19 바이러스 빠른 대량 증식 원리 신규 규명 및 치료 후보물질 확대 가능성 제시 - 코로나19의 빠른 증식 원인(성장신호 변형 유도로 생성된 과도한 세포 에너지 활용) 규명 - EGFR 표적 억제제(반데타닙 등)의 코로나19 치료 가능성 실험 통해 확인 - 의약학 분야 국제 저명 학술지 Signal Transduction & Targeted Therapy 2024년 5월 논문 게재 - 향후 새로운 감염병에 대한 대응 및 코로나19 만성후유증에 대한 후속연구 활용 기대

□ 코로나19에 대한 우려는 현재 많이 줄어들었다. 그러나 코로나19가 보여줬던 빠른 전염성에 대한 분석은 새로운 감염병에 대비하기 위해 계속 이뤄지고 있다. 관련하여 국내 연구진이 코로나19 바이러스의 빠른 대량 증식 원리를 새로 밝혀냈다.

◯ 한국화학연구원(원장 이영국) 김성준 박사팀은 최근 연구 논문에서 코로나19 바이러스의 새로운 신속 증식 원인으로, 인체 세포의 에너지 발생을 담당하는 미토콘드리아 및 세포의 성장신호 전달을 담당하는 EGFR의 변형된 역할 때문임을 밝혔다.

◯ 코로나 바이러스로 인한 전세계적인 감염병은 2003년 사스(SARS), 2015년 메르스(MERS), 2019년 코로나19 등 지속적으로 발생 중이다. 감염병 발생 주기가 점점 짧아지고 있다는 분석을 고려하여, 미래의 새로운 감염병에 대한 대응 속도를 가속화시킬 필요성이 제기되고 있다.

□ 그동안 코로나19에 대한 다양한 연구가 있었다. 초기에는 인체 침투 원리와 백신 연구 등이 활발했다. 최근에는 바이러스의 종류에 따라 인체 세포 내 칼슘 이온 농도를 높이거나 낮춰 바이러스 복제에 필요한 신호 전달을 방해하는 방식 등 다양한 연구가 진행 중이다.

◯ 그러나 코로나19 바이러스가 인체 세포에 들어온 후, 짧은 기간 내에 대량 복제가 일어나는 원동력에 대해서는 자세히 밝혀지지 않았었다. 미래 감염병 대응을 위해서는 해당 원리를 규명하는 것이 중요하다.

□ 김성준 박사팀은 코로나19 바이러스가 우리 몸의 세포에 침입한 후, 세포 속 미토콘드리아* 구조와 기능을 신속하게 변화시켜 바이러스 복제에 필요한 ‘에너지’를 비정상적으로 과도하게 생성시킨다는 것을 밝혔다. 또한, 코로나19 바이러스는 ‘세포 성장 신호’ 활성에 중요한 EGFR** 단백질의 변형을 유도하여 바이러스 대량 증식 유지를 위해 교묘하게 활용한다는 중요한 사실을 밝혀냈다. 이 때문에 감염 시 바이러스가 대량 복제되어 주변에 전파될 확률이 높아지는데, 이러한 상황을 제어하기 위해 EGFR 표적 치료제를 적절히 활용하면 코로나19 치료에도 효과적일 수 있음을 실험으로 입증했다.

* 미토콘드리아(Mitochondria) : 세포 안에 있는 분열된 형태 또는 융합 형태의 매우 작은 기관으로서, 세포가 사용할 에너지를 만드는 발전소 역할 수행(세포가 호흡 통해 ‘ADP+산소+인산’ 화학작용 후 → ‘이산화탄소+ATP(세포가 쓸 수 있는 에너지)’ 생성됨)

** EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) : 세포 바깥쪽에서 전달된 성장·분화 신호를 세포 안쪽으로 전달하는 역할을 하는 단백질의 일종으로서, 상피세포(Epidermal) 즉 인체 표면이나 내부 장기 표면(바깥쪽)을 덮고 있는 세포의, 성장과 분화에 관련된 신호 인자(Growth factor)와 결합하는 수용체(Receptor)

◯ 연구팀은 바이러스가 숙주 세포 내로 진입한 후 일어나는 변화 중, 세포 유지에 필요한 ATP 증가와 미토콘드리아 막전위(membrane potential)가 상승했음에 주목했다. 그동안 지카, 인플루엔자 등 다른 많은 바이러스들은 감염되었을 때 미토콘드리아 막전위를 감소시킨 것에 반해, 코로나19 바이러스는 반대의 상황을 유도했기 때문이다.

◯ 연구팀이 바이러스의 숙주 세포 진입 후 과정에서 발견한 현상은 크게 두 개다. ①첫 번째는 코로나19 바이러스의 RNA-뉴클레오캡시드 복합체가 미토콘드리아에 영향을 미쳐 바이러스 복제에 필요한 ‘에너지 생성’을 매우 증가시킨 것이다. 이러한 현상은 미토콘드리아 막전위 차이 증가에 의한 미토콘드리아 상호 융합 형태를 통해 유도된다.

◯ 미토콘드리아는 막전위가 높을수록 ATP(세포 에너지) 생성이 활발해진다. 그리고 융합된 형태일수록 미토콘드리아 표면적이 늘어나고 막전위를 높게 유지할 수 있어 ATP 생산 효율이 늘어난다.

◯ ②연구팀이 두 번째로 발견한 현상은 바이러스 감염이 숙주 상피세포의 ‘성장 신호’에 관여하는 EGFR 단백질의 기능에 영향을 준 것이다. 우선 바이러스 감염에 의해 EGFR 신호 전달 체계가 활성화되고, 일부 변형된 EGFR의 위치가 미토콘드리아로 이동되는 것을 밝혔다.

◯ 이를 통해 미토콘드리아는 계속해서 변형된 형태를 유지하게 되고, 과도한 에너지 생산 상태를 유지함으로써 바이러스 대량 복제에 기여한다. 이번에 발견한 현상을 막는다면 바이러스 증식을 제어하는 원리로 활용될 수 있어, 감염병 대응에 대한 새로운 접근이 가능하다.

◯ 이에 연구팀은 이미 FDA 승인된 ‘EGFR 표적 치료제’를 활용하여 코로나19 치료 효과를 입증했다. EGFR의 성장 신호 활성을 제어하는 폐암 치료제 ‘다코미티닙’, 갑상선암 치료제 ‘반데타닙’ 등 12가지 FDA 승인 약물을 활용한 실험 결과에서, 모두 매우 효과적인 코로나19 항바이러스 효능이 나타났다.

◯ 특히 반데타닙의 효과가 뛰어났다. 코로나19로 감염된 실험 쥐에게 반데타닙을 약물 최적 농도인 25mg/kg을 매일 입으로 투여시킨 후 3일 뒤 진행한 바이러스 RNA 분석 결과에서, 실험 쥐의 폐 세포에 남아있는 바이러스 RNA 수준이 약 10분의 1 수준으로 감소 되었다. 또한 6일 후 면역조직화학 염색법으로 폐 세포의 염증 상태를 관찰한 결과 코로나19 바이러스에 의한 폐 병변이 현저히 완화된 모습을 보였다.

◯ 알파, 베타, 델타, 오미크론 등 다양한 코로나19 변종 바이러스 감염에 대한 반데타닙의 항바이러스 효능을 분석한 실험 결과도 매우 우수했다. 다양한 코로나19 변종 바이러스로 감염시킨 세포에 반데타닙을 처리한 후 바이러스 RNA 양을 분석했을 때 적게는 약 1천분의 1 수준, 많게는 약 10만분의 1수준까지 현저하게 감소된 결과를 얻었다. 뿐만 아니라, 반데타닙은 새로 생성된 바이러스 자손의 감염도 분석에서도 매우 우수한 항바이러스 효능을 나타냈다.

◯ 연구팀의 이번 연구 결과는 코로나19 바이러스의 빠른 대량 증식 원리를 규명하는 신규 기전을 밝힌 것을 토대로, 기존 승인된 치료제의 용도 변경을 통한 바이러스 감염병 억제 목적의 약물 재창출 가능성을 보여준 우수한 연구 결과로서, 미래 감염병 대응에도 도움이 될 것으로 기대된다.

◯ 화학연 이영국 원장은 “전염 속도가 빠른 신·변종 감염병의 빈번한 확산 및 일상적 유행(endemic)에 대한 효과적인 대처가 필요한 시점에서 새로운 바이러스 신속 증식 원리 규명과 더불어 이를 기반으로 한 새로운 치료법을 제시함으로써 앞으로 국민들의 건강한 삶에 기여할 것으로 생각한다.”라고 말했다.

□ 이번 논문은 네이처(Nature) 誌를 발행하는 네이처 포트폴리오(Nature Portfolio) 출판사의 세포생물학·의약학 분야 최고 국제학술지인 ‘신호 전달 및 표적 치료(시그널 트랜스덕션 앤드 타겟티드 테라피, Signal Transduction & Targeted Therapy(IF : 40.8))’에 2024년 5월 게재됐다.

◯ 이 논문은 한국화학연구원 김성준 박사가 교신저자, 신혜진 박사(현, 충남의대 조교수)가 제1저자로 참여했다.

◯ 또한 이번 연구는 한국화학연구원 기본사업, 과학기술정보통신부 바이오·의료기술개발사업, 한국화학연구원 화합물은행의 지원 및 과학기술정보통신부의 기본연구사업, 교육부의 충남대 BK21 Four 사업의 지원을 받아 수행됐다.

※ 논문 주요 사항

2024.5.10 논문

◦저널명 : Signal Transduction & Targeted Therapy (IF=40.8) ◦논문명 : SARS-CoV-2 aberrantly elevates mitochondrial bioenergetics to induce robust virus propagation ◦저자 정보 : 김성준(교신저자, 화학연), 신혜진(1저자, 화학연/(현재)충남의대), 이우성(공동저자, 화학연), 구근본(공동저자, 화학연), 윤건영(공동저자, 화학연), 문현우(공동저자, 화학연), 김천생(공동저자, 화학연), 김미화(공동저자, 안전성평가연), 이윤선(공동저자, 기초과학지원연), 전상미(공동저자, 기초과학지원연), 김범태(공동저자, 화학연), 오종원(공동저자, 연세대), 알림 시디퀴(공동저자, 캘리포니아대) ◦DOI : https://doi.org/10.1038/s41392-024-01836-x

연 구 결 과 문 답

이번 성과가 기존과 다른 점은? (기존 기술과 차이 비교)		- 코로나19 바이러스(SARS-CoV-2)의 경우 전염 속도가 매우 빠른 특징이 있는데, 바이러스가 우리 몸의 기관지나 폐 등 숙주세포로 침투한 후, 내부에서 대량으로 복제되는 과정에서 숙주세포 내 단백질 및 기관 변형 원리가 기존의 일반적인 바이러스와 다른 점을 세계 최초로 규명하고, 이를 억제할 수 있는 저해제의 동물실험 결과 도출 - 그동안 많은 연구자들에 의해 코로나19 표면의 돌기같은 스파이크 단백질이 인체 세포 표면에 돋아난 ACE2 단백질을 인식해 세포 안에 침투하는 원리에 대해서는 알려진 바 있었음 - 이번에 규명한 원리는 코로나19 바이러스가 인간 세포에 침입한 후, 바이러스를 대량 복제하기 위해, 첫 번째로 세포 에너지를 생산하는 미토콘드리아로 하여금 비정상적으로 많은 에너지를 생성하게 하고, 두 번째로 세포 성장 신호를 담당하는 EGFR 단백질에 영향을 미쳐 세포가 비정상적으로 계속 에너지를 생산하고 바이러스 대량 복제를 유도한다는 결과를 얻었음 - 또한 EGFR 오작동을 낮추면 코로나19 치료에 도움이 될 것으로 보고, 현재 판매 중인 FDA 승인 EGFR 저해제로 동물실험한 결과, 코로나19 바이러스도 억제하고, 바이러스에 의한 폐의 염증도 억제하는 결과를 얻었음 * EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) : 상피세포(Epidermal) 즉 인체 내 장기 표면(바깥쪽) 세포의, 성장과 분화에 관련된 신호 인자(Growth factor)와, 결합하는 수용체(Receptor) 단백질을 의미하며, 세포 바깥쪽에서 전달된 성장/분화 신호를 세포 안쪽으로 전달하는 역할을 하는 단백질
어디에 쓸 수 있나? (활용 분야 및 제품)		- 앞으로 점염 속도가 빠른 새로운 감염병 발생 시, 감염병 확산 속도를 늦추는 연구에 도움이 될 것으로 기대 - 또한 이번 동물실험 결과는 기존 다른 용도의 약물을 코로나19 치료제로 활용한 약물 재창출 사례로, 향후 감염병 치료제 개발 방법을 다양화 하는데 기여할 것으로 보임
실용화를 위한 과제는?		- EGFR 비정상 작동을 줄이는 약물 활용을 통한 항바이러스 효과에 대한 임상 실험 등 필요
실용화 가능 시기는?		- 현재 국내특허 완료 및 PCT 출원 상태로서, 논문 발표 이후 국내외 제약기업과 기술이전 추진 준비 중
산업적, 경제적 파급효과는?		- 코로나19 대유행 이후 관련 백신 시장과 치료제 시장 규모는 2천억 달러 이상으로 크게 성장했던 만큼, 향후 미래 감염병 발생 시 해당 감염병 대응 기술 개발에 도움을 줄 경우 많은 경제적 가치가 발생할 것으로 예상

연구 관련 이미지 및 사진

□ [그림1] 코로나19 바이러스가 인체 숙주 세포의 “미토콘드리아 및 EGFR 수용체 단백질 변형 및 기능 조절”에 미치는 영향을 보여주는 개략도

□ [그림2] EGFR 억제제(반데타닙)의 코로나19 항바이러스 효과 입증(1) (동물 생체 실험 결과)

□ [그림3] EGFR 억제제(반데타닙)의 코로나19 항바이러스 효과 입증(2) (세포 독성 실험 결과)

연구자 이력사항

1. 인적사항

○ 성 명 : 김 성 준
○ 소 속 : 한국화학연구원 감염병예방진단기술연구센터
○ 전 화 : 042-860-7477 (Cell: 010-5065-7268)
○ 이메일 : sekim@krict.re.kr

2. 학력

○ 2002 – 2006 연세대학교 생명공학 박사(분자바이러스학)

3. 경력사항

○ 2006 - 2007 연세대학교 박사후연구원

○ 2008 - 2010 하버드의과대학 박사후연구원

○ 2011 - 2015 캘리포니아대학교 샌디에이고 박사후연구원, 프로젝트연구원

○ 2015 - 현재 한국화학연구원 책임연구원

○ 2016 - 2022 한국화학연구원 신종바이러스연구단 백신팀장

○ 2022 - 2023 한국화학연구원 신종바이러스연구단 단장

4. 전문 분야 정보

○ 분자 바이러스학; 바이러스-숙주 상호작용; 백신 개발; 항바이러스제 개발